Al cerebro no entra cualquiera

 

El cerebro y la médula espinal son una zona de estatus especial con una “aduana” mucho más estricta que la que tiene el resto de los órganos y tejidos del cuerpo. Solamente moléculas muy pequeñas como el oxígeno y el dióxido de carbono, que además están en estado gaseoso, pueden pasar por simple difusión. Como la barrera está compuesta por lípidos (grasa), también pueden pasar libremente algunas moléculas altamente lipofílicas (que se se mezclan fácilmente con la grasa) pero relativamente pequeñas, como el alcohol, la nicotina del tabaco, la cafeína, el THC del cannabis, la morfina de la amapola o el MDMA (éxtasis). Moléculas más grandes que el oxígeno o el CO2, que no sean altamente lipofílicas, no pueden pasar, a menos que tengan un permiso especial. Es el caso de la glucosa, incluso siendo vital para el cerebro y tan abundantemente consumida, o también de las vitaminas o los aminoácidos. Estos compuestos son conducidos a través de la “aduana”, llamada barrera hematoencefálica, por proteínas especializadas, como si fueran agentes de aduana que acompañan a cada una de estas moléculas “autorizadas” al interior del sistema nervioso central.

Muchas moléculas que son liposolubles, como los antibióticos o los esteroides, logran entrar a la zona de tránsito de la “aduana”, pero son expulsadas por bombas de eflujo que son parte de la barrera hematoencefálica. Son identificadas como extrañas, y expulsadas sin más. Es por esta razón que combatir enfermedades alojadas en el cerebro o en la médula espinal es tan difícil. Las tratamientos farmacéuticos tradicionales no pueden combatir la meningitis, el Alzheimer, los tumores cerebrales, o los virus como la rabia o el herpes zoster, ni tampoco la esclerosis múltiple, simplemente porque los compuestos de las pastillas no logran atravesar la barrera hematoencefálica.

La barrera no es visible a simple vista, ni tampoco es visible con un microscopio óptico. Paul Ehrlich, inmunólogo y bacteriólogo, fue el primero en aportar la evidencia inicial de su existencia en 1885, en el hospital Charité de Berlín. Su experimento tenía como propósito poder observar mejor las células del organismo al microscopio, y para ello se le ocurrió teñirlas con anilina, usada todavía hoy para teñir ropa. Esta idea provocó un adelanto significativo en la investigación celular y bacteriológica que le siguió. En sus primeros experimentos, inyectó anilina a sus ratas de laboratorio y constató que efectivamente casi todas las células del interior de la rata quedaron teñidas: músculos, órganos, vasos sanguíneos... pero extrañamente ninguna célula del sistema nervioso central cambió ni mínimamente de color. Ehrlich atribuyó esto a una falta de afinidad de la tintura con las células del cerebro. En 1898, Roux y Borrel inyectaron la toxina del tétanos directamente al líquido cefalorraquídeo de sus animales de laboratorio y observaron marcados síntomas cerebrales, pero al inyectar la toxina por vía intravenosa, no observaron ningún síntoma. Diez años después, en 1908, Edwin E. Goldman descubrió que inyectando tintura directamente en el fluido cerebroespinal las células cerebrales sí se teñían, probando que en realidad había una barrera que impedía el paso de las tinturas usadas. Con ello quedó probado indirectamente la existencia de una barrera hematoencefálica. Recién en 1967 Thomas Reese y Morris Karnovsky, de la Universidad de Harvard, observaron por primera vez el tejido de la barrera hematoencefálica, por medio de un microscopio electrónico.

La barrera hematoencefálica no es una membrana que recubra todo el cerebro, ni tampoco es un diafragma o un tejido que separe al cerebro del resto del cuerpo. La barrera hematoencefálica es una capa de células que recubre el interior de todos los pequeños vasos sanguíneos y capilares que están en contacto con el sistema nervioso central, y dejan pasar, como vimos, solo algunas moléculas hacia el exterior de los vasos sanguíneos, donde se encuentran todas las células nerviosas. Esta capa de células, llamadas endoteliales, se encuentran en todos las vasos sanguíneos del cuerpo. La gran diferencia es que las células endoteliales del cerebro y la médula espinal están fuertemente amarradas las unas a las otras por hilos de proteínas oclusivas, que llenan los espacios entre las células, impidiendo todo tránsito. Las células endoteliales del resto del cuerpo carecen de este relleno, y aunque están las unas a lado de las otras, su unión es débil y deja pasar sin mucha dificultad moléculas como la glucosa o los antibióticos. En cambio, en el sistema nervioso central, todo tránsito de moléculas desde la sangre hacia las células nerviosas, astrocitos, glándulas o estructuras cerebrales (como el hipocampo, el cerebelo, el córtex, la pituitaria...), debe hacerse a través de las células endoteliales que conforman la barrera, no se puede pasar entre ellas.

Otra diferencia notable entre las células endoteliales del sistema nervioso central y las del resto del cuerpo, es que las primeras tienen entre un 10 y 11% de mitocondrias en relación a su masa, mientras que las segundas solo un 2.7%. Esto quiere decirnos que hay una intensa actividad metabólica en dichas células, o que al menos tienen un gran potencial metabólico. Y también, por supuesto, que teniendo 4 veces más mitocondrias consumen o pueden consumir 4 veces más oxígeno que las células endoteliales del resto del cuerpo.

Algunos virus y bacterias como la rabia, el enterovirus, el herpes, el cólera o el meningococo que causa la meningitis, atacan precisamente a las proteínas de amarre que impiden el paso entre las células endoteliales. Esto no solamente produce que dichos virus y bacterias puedan penetrar el sistema nervioso central colándose entre las células, sino que al abrir paso deja libre acceso a las células del sistema inmune que persiguen a los invasores, provocando al mismo tiempo inflamaciones muchas veces difíciles de controlar. También las citoquinas, que son pedacitos de proteína (péptidos) liberados por células del sistema inmune (linfocitos T) cuando hay alguna infección, tienen la capacidad de romper esa unión estrecha entre las células, de “desamarrar” los hilos de proteínas (hilos llamados claudinas y ocludinas).

La esclerosis múltiple es en realidad una enfermedad de la barrera hematoencefálica, pues la falla está en que la fuerte unión de proteínas entre las células endoteliales en la capa interna de los vasos sanguíneos se debilita, permitiendo el paso paulatino de células inmunitarias que atacan la mielina que recubre las neuronas. En situaciones normales de buena salud, el sistema nervioso central no deja pasar células del sistema inmune del cuerpo, porque el cerebro y la médula espinal tienen su propio sistema inmune, conformado por células gliales, también llamadas microglías. Por razones que aún se desconocen, ambos sistemas inmunes a veces no reconocen a la mielina como un agente propio del cuerpo y la atacan. Al quedar las neuronas sin mielina, que es un verdadero aislante que permite el flujo normal de los impulsos eléctricos del cerebro, empiezan a fallar, a volverse erráticas, descoordinadas y destructivas.

El reto científico que la industria farmacéutica se ha propuesto resolver, en lo que respecta la recuperación de la salud del cerebro y la médula espinal, es tratar de engañar la barrera hematoencefálica de tal modo que permita el paso de fármacos para combatir las distintas enfermedades existentes. Dos vías de acción se han propuesto: desactivar la barrera temporalmente, o “falsificar el permiso” para ser “escoltada” por receptores de transporte.

Una manera de desactivar la barrera ha sido diseñada a través de una molécula que se une a las proteínas que operan las bombas de eflujo al interior de las células endoteliales. De tal manera que con un envoltorio lipídico adecuado, el compuesto medicinal no es expulsado de la “zona de tránsito” de los capilares. Esto ha dado buenos resultados en ratones, donde se ha comprobado una mayor permeabilidad de la barrera. Y también esta molécula inhibidora, descubierta en Hannover, ha mostrado aliviar un tipo de epilepsia cuya característica es una hiperactividad de las bombas de eflujo. Pero esta estrategia tiene un gran problema: las bombas de eflujo están en todas las células endoteliales del cuerpo, e inactivarlas, aunque sea temporalmente, provoca inevitablemente que sustancias nocivas, que normalmente son expulsadas por las bombas de eflujo, puedan atravesarlas y penetrar en los órganos.

Por eso, tanto en la Universidad de Heidelberg como en la Universidad de California, han experimentado con liposomas y con ácidos grasos, que envuelven el fármaco que se desea infiltrar. Pero también, al envoltorio lipídico, le han agregado superficialmente anticuerpos asociados a los receptores de transporte, que se enganchan a ellos. Dichos anticuerpos sobre la superficie de los envoltorios lipídicos, llamados también inmunoliposomas, son verdaderos salvoconductos que les permiten atravesar la barrera hematoencefálica. Con este método, han logrado hacer que la dopamina, debidamente envuelta en lípidos, y con el anticuerpo adecuado, logre entrar al cerebro de ratas con Alzheimer o Parkinson inducido, enfermedades en las que es conocido que las neuronas ya no producen, o producen demasiado poca dopamina. Resultados prometedores para por lo menos detener o disminuir algunos síntomas del sistema nervioso central. Pensemos por ejemplo en la sobrevida que tienen las personas con diabetes gracias a la insulina inyectada en sus cuerpos. Quizás un acercamiento a una solución definitiva tanto para el Alzheimer como para el Parkinson, sea lograr infiltrar dopamina en el sistema nervioso central de los afectados.